Skuteczność i bezpieczeństwo mesylanu imatynibu w zaawansowanych nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego

Konstytucyjna aktywacja kinazy tyrozynowej receptora KIT ma kluczowe znaczenie w patogenezie guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego. Mesylan imatinibu, selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej, został wykazany w modelach przedklinicznych i we wstępnych badaniach klinicznych mających aktywność przeciwko takim nowotworom. Metody
Przeprowadziliśmy otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie w celu oceny aktywności imatynibu u pacjentów z zaawansowanym guzem stromalnym żołądka i jelit. Oceniliśmy odpowiedź przeciwnowotworową oraz bezpieczeństwo i tolerancję leku. Farmakokinetykę oceniano w podgrupie pacjentów.
Wyniki
Łącznie 147 pacjentów zostało losowo przydzielonych do otrzymywania 400 mg lub 600 mg imatynibu dziennie. Ogółem 79 pacjentów (53,7 procent) miało częściową odpowiedź, 41 pacjentów (27,9 procent) miało stabilną chorobę, a z przyczyn technicznych odpowiedzi nie można było ocenić u 7 pacjentów (4,8 procent). Żaden pacjent nie otrzymał pełnej odpowiedzi na leczenie. Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta po medianie 24 tygodni po wystąpieniu odpowiedzi. Wczesną oporność na imatynib stwierdzono u 20 pacjentów (13,6%). Terapia była dobrze tolerowana, chociaż łagodny do umiarkowanego obrzęk, biegunka i zmęczenie były powszechne. Krwotok z przewodu pokarmowego lub śródbłonkowy występował u około 5% pacjentów. Nie było znaczących różnic w toksycznym wpływie lub reakcji pomiędzy dwiema dawkami. Imatinib był dobrze wchłaniany, z farmakokinetyką podobną do tej zgłaszanej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową.
Wnioski
Imatinib wywoływał utrzymującą się obiektywną odpowiedź u więcej niż połowy pacjentów z zaawansowanym nieresekcyjnym lub przerzutowym nowotworem podścieliska przewodu pokarmowego. Hamowanie szlaku przekazywania sygnału KIT jest obiecującym sposobem leczenia zaawansowanych guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego, które są odporne na konwencjonalną chemioterapię.
Wprowadzenie
Guzy zrębu przewodu pokarmowego są nowotworami mezenchymalnymi, które wydają się być związane z komórkami śródmiąższowymi Cajala ze splotu mięśniowego, z którymi dzielą one określone markery różnicowania.1,2 Guzy zrębu żołądkowo-jelitowego wyrażają receptor komórkowy z powierzchnią przezbłonową KIT, który ma aktywność kinazy tyrozynowej i jest produktem białkowym protoonkogenu KIT. Występują częste mutacje powodujące wzrost funkcjonalności KIT w nowotworach podścieliska przewodu pokarmowego.3,4 Te mutacje powodują konstytutywną aktywację sygnalizacji KIT, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek i odporności na apoptozę. Ostatnio donoszono, że aktywacja KIT występuje we wszystkich przypadkach guza podścieliskowego przewodu pokarmowego, niezależnie od statusu mutacji KIT.4
Nieoperacyjny lub przerzutowy nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego jest śmiertelną chorobą, która jest odporna na konwencjonalną chemioterapię cytotoksyczną. W niedawno opublikowanej serii wskaźnik odpowiedzi na doksorubicynę wynosił mniej niż 5 procent.6 Skuteczność radioterapii tej choroby nie została udowodniona. 5 Średni czas przeżycia pacjentów z przerzutowym guzem zrębu przewodu pokarmowego wynosi około 20 miesięcy, a dla pacjentów z nawrotem miejscowym wynosi od 9 do 12 miesięcy.5
Mesylan imatinibu (wcześniej STI571, obecnie określany jako Gleevec w Stanach Zjednoczonych i Glivec w Europie [Novartis]) jest selektywnym inhibitorem niektórych białkowych kinaz tyrozynowych: wewnątrzkomórkowej kinazy ABL, chimerycznej onkoproteiny BCR-ABL przewlekłej białaczki szpikowej, receptor przezbłonowy KIT oraz receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu 7-10 Imatinib jest wysoce aktywny u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową i innymi białaczkami dodatnimi chromosomem Philadelphia, w których hamuje rozregulowaną aktywność kinazy białka fuzyjnego BCR-ABL .11,12 Postawiliśmy hipotezę, że imatynib może również blokować konstytutywną aktywność kinazy tyrozynowej receptora KIT w komórkach nowotworów podścieliskowych żołądkowo-jelitowych.
[patrz też: gruczoły brunnera, maszyna do szycia filcu, rodzaje ściegów ]
[podobne: miękisz drzewny, porady krawieckie, martwica korkowa ]